Что такое дофамин?

Дофамин — это важный нейромедиатор и нейромодулятор, который влияет на настроение, двигательную активность, чувство удовольствия и множество физиологических процессов в центральной и периферической нервной системе. Проблемы с дофаминовыми путями могут привести к неврологическим, психическим и метаболическим заболеваниям. Поэтому дофамин остается важной целью для исследований и терапии.

Химическая структура и биосинтез

Хотя нервные клетки, производящие дофамин (дофаминергические нейроны), — большая редкость в нашем мозге (менее 1% от всех клеток), само вещество дофамин — это главный «представитель» своего класса (катехоламинов) в нервной системе. На его долю приходится примерно 80% всех катехоламинов в мозге. Стоит отметить, что эта цифра — ориентировочная и может немного меняться в зависимости от методов исследований.

Что такое дофамин и как он производится?

Дофамин — это химический посредник (нейромедиатор), который в основном вырабатывается теми самыми редкими дофаминергическими нейронами. Основные «фабрики» по его производству находятся в глубоких структурах мозга: в черной субстанции и вентральной области покрышки.

Кроме того, небольшое количество дофамина также производится гипоталамусом (отделом мозга, отвечающим за обмен веществ и гормоны) и энтеральной нервной системой (это собственная нервная система нашего желудочно-кишечного тракта, иногда её называют «вторым мозгом»).

Как организм создает дофамин?

Синтез дофамина в мозге — это двухэтапный процесс:

• Аминокислота тирозин (поступает с пищей) с помощью фермента тирозингидроксилазы превращается в вещество под названием лево-дигидроксифенилаланин (L-ДОФА).
• Затем L-ДОФА с помощью другого фермента — декарбоксилазы дигидроксифенилаланина — сразу же преобразуется в готовый дофамин.

Основные дофаминергические пути в головном мозге

В чёрной субстанции головного мозга находится около 135 000 дофаминергических нейронов, хотя их количество зависит от вида и метода подсчёта. 35 000 из них находятся в вентральной области покрышки (ВОП). Выброс дофамина можно разделить на фазный и тонический. Фазный выброс дофамина приводит к быстрому и временному повышению его уровня, в то время как тонический выброс дофамина представляет собой более мягкую и менее интенсивную реакцию.

Дофаминергическая система состоит из четырёх функционально и анатомически взаимосвязанных путей, включая мезолимбический, нигростриарный, мезокортикальный и тубероинфундибулярный пути.

Мезолимбический путь

Мезолимбический путь, берущий начало в прилежащем ядре, проецируется на миндалевидное тело, грушевидную долю коры головного мозга, латеральные ядра перегородки и прилежащее ядро. Основные стимулы, которые увеличивают выработку дофамина, — это еда и секс. Но «искусственные вознаграждения», такие как алкоголь, психотропные вещества и азартные игры, тоже могут вызывать мощный выброс этого нейромедиатора.

Мезокортикальный путь

Мезокортикальный путь начинается в прилежащем ядре, проходит через лобную кору и септо-гиппокампальную зону. Его главные функции — это регуляция когнитивных и эмоциональных процессов.

Нигростриарный путь

Дофаминовые сигналы передаются от чёрной субстанции через нигростриарный путь в полосатое тело переднего мозга. Хотя нигростриарный путь в первую очередь отвечает за координацию движений, высвобождение дофамина через этот путь также влияет на когнитивные функции и обработку сенсорной информации, в том числе на распознавание звуков.

При болезни Паркинсона нейроны в чёрной субстанции разрушаются. Из-за этого в полосатом теле снижается уровень дофамина. В результате нарушается работа прямых и косвенных дофаминовых путей.

Тубероинфундибулярный путь

Отходя от дугообразного ядра гипоталамуса, тубероинфундибулярный путь достигает передней доли гипофиза и подавляет секрецию пролактина. Этот путь регулирует различные нейроэндокринные процессы, в том числе выработку молока в тканях молочной железы и реакцию организма на стресс.

Физиологические функции дофамина

Дофамин — важнейший нейромедиатор, который контролирует движения, регулирует настроение и эмоции, а также влияет на когнитивные функции, такие как внимание, обучение и память. Кроме того, он участвует в нейроэндокринных процессах, регулируя уровень пролактина.

Проблемы в работе дофаминовой системы, начиная от синтеза и высвобождения дофамина до его взаимодействия с рецепторами и обратного захвата, могут быть связаны с различными неврологическими заболеваниями. Например, при болезни Паркинсона происходит постепенная дегенерация дофаминовых нейронов в среднем мозге, что приводит к тремору, скованности и замедлению движений.

Дофаминовые рецепторы

Дофаминовые рецепторы делятся на два основных типа в зависимости от их расположения:

• Ауторецепторы находятся на той же самой клетке, которая выделила дофамин. Они работают как «датчик обратной связи», помогая клетке регулировать собственный уровень активности и количество выпущенного дофамина.
• Гетерорецепторы расположены на поверхности соседних нейронов или клеток-мишеней. Они позволяют дофамину влиять на активность других клеток.

Помимо локализации, дофаминергические рецепторы можно классифицировать по их функциям:

• D1-подобные рецепторы, к которым относятся D1 и D5, при активации усиливают определенные биохимические процессы внутри клетки, приводя к увеличению уровня циклического аденозинмонофосфата (цАМФ).
• D2-подобные рецепторы (D2, D3 и D4) при активации, наоборот, подавляют внутренние процессы клетки, что приводит к снижению производства цАМФ.

Важное отличие заключается в чувствительности: D2-подобные рецепторы в 10–100 раз сильнее связываются с дофамином, чем D1-подобные рецепторы.

Дофамин и психическое здоровье

Нарушение регуляции дофаминовой активности приводит к изменениям в настроении, когнитивных способностях и поведенческих симптомах при шизофрении, в том числе к галлюцинациям, бреду и когнитивным нарушениям. Поэтому многие антипсихотические препараты нацелены на блокировку дофаминовых рецепторов D2.

У некоторых пациентов с шизофренией диагностируется резистентная к лечению форма болезни. Она может быть связана с аномальной работой дофаминовых рецепторов, синтезом и высвобождением дофамина, а также с нарушениями в передаче нервных импульсов. Данные о повышенной плотности D2-рецепторов в таких случаях противоречивы и зависят от области мозга. Это может снижать эффективность традиционных препаратов, блокирующих D2-рецепторы.

Хронический стресс усиливает воспалительные процессы во всём организме, в том числе в дофаминергических путях головного мозга. Ангедония, состояние, при котором человек теряет способность испытывать удовольствие, возникает из-за длительного стресса, что может повышать риск развития депрессии или отрицательных зависимостей (алкоголь, препараты и т.п). Постоянная дисрегуляция может вызвать «антивознаградительное» состояние мозга. Оно характеризуется снижением чувствительности к естественному удовольствию и усилением компульсивного поведения.

Механизмы вознаграждения объясняют, почему люди ищут положительные стимулы и как это может привести к зависимостям, угрожающим психическому здоровью.

Дофамин и неврологические расстройства

Болезнь Паркинсона

Помимо характерных двигательных нарушений (тремор, скованность), болезнь Паркинсона также приводит к снижению когнитивной гибкости — способности мозга переключаться между задачами и мыслить адаптивно. Это следствие нарушения передачи сигналов дофамина. Когда повреждение затрагивает дофаминовые пути в медиальной префронтальной коре и прилежащем ядре, у пациентов может развиваться апатия, ангедония и снижение мотивации к какой-либо деятельности.

Синдром беспокойных ног (СБН)

По текущим оценкам, до 10% взрослого населения в Европе и Северной Америке страдает от синдрома беспокойных ног. Это состояние проявляется в непреодолимом желании двигать ногами, особенно в состоянии покоя и в ночное время. Развитие СБН связывают с двумя основными причинами:

• дефицит железа в мозге (у людей с генетической предрасположенностью);
• дисфункция дофаминовой системы, в основе которой может лежать пресинаптическое гипердофаминергическое состояние (избыточная активность дофамина в синапсах).

Болезнь Гентингтона

Болезнь Гентингтона (или Хантингтона) является наследственным неврологическим заболеванием, вызванным мутацией в гене huntingtin (HTT). Нарушение дофаминергической нейропередачи вносит значительный вклад в психиатрические симптомы болезни, такие как депрессия, апатия, раздражительность и агрессия, а также способствует появлению двигательных расстройств, похожих на симптомы болезни Паркинсона (паркинсонизм).

Дофамин на периферии организма

Значительное количество дофамина производится за пределами центральной нервной системы. Его синтез происходит в желудочно-кишечном тракте, селезенке, поджелудочной железе, легких, печени, сердечно-сосудистой системе, почках, костной и соединительной тканях.

В плазме крови большая часть дофамина циркулирует в неактивной (сульфоконъюгированной) форме и функционирует не как гормон, разносящий сигналы по всему организму, а как локальный сигнальный агент для окружающих клеток и тканей (аутокринный/паракринный механизм).

В большинстве периферических тканей активация рецепторов оказывает специфическое воздействие:

• D2-подобные рецепторы проявляют противовоспалительные и антифиброзные (предотвращающие рубцевание) свойства.
• D1-подобные рецепторы регулируют окислительный стресс и активность проникающих в ткань иммунных клеток.

В желудочно-кишечном тракте дофамин уменьшает воспаление, подавляя выработку интерлейкина 1β (IL-1β), IL-6, фактора некроза опухоли α (TNF-α) и инфламмасом NLRP3. Этот защитный эффект зависит от типа ткани, концентрации дофамина и активируемых рецепторов. Противовоспалительное действие дофамина крайне важно для защиты кишечника, печени и поджелудочной железы от повреждений.

Клетки легких (альвеолярные эпителиальные клетки II типа и легочные нейроэндокринные клетки) синтезируют дофамин, а на лёгочных артериях экспрессируются как D1-, так и D2-подобные рецепторы. Сосудорасширяющее действие дофамина используется для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни лёгких.