Использование микроорганизмов в лечении рака

Подходы к лечению рака столь же разнообразны и многочисленны, как и сами онкологические заболевания, от более распространенных хирургических, химиотерапевтических и радиотерапевтических стратегий до недавно разработанных иммунотерапевтических подходов и методов к редактированию генов. Благодаря недавним достижениям в нашей способности редактировать геном, некоторые исследовательские группы работают над созданием терапевтических бактерий для применения на широком спектре заболеваний.

Эти микроорганизмы могут проникать глубоко в нарушенную паренхиму опухолей лучше, чем многие другие низкомолекулярные химиотерапевтические препараты. Попав в нужное место, они могут быть сконструированы так, чтобы начать производить нужные компоненты, такие как одно или несколько противораковых препаратов с потенциально синергетическими эффектами. Многие анаэробные бактерии изначально нацелены на опухоли и разрушают их, и их можно модифицировать для гарантии того, что они не являются патогенными по отношению к людям, сохраняя при этом своё свойство.

История бактериотерапии

Использование бактерий для лечения рака было исследовано еще в 19 веке, когда Уильям Б. Коли в 1891 году вводил стрептококковые микроорганизмы пациентам с неоперабельным раком. Было доказано, что различные варианты этого лечения одинаково эффективны, в частности, против карцином костей и мягких тканей.

В течение следующих нескольких лет тысячи пациентов получили это лечение в его больнице в Нью-Йорке. Поскольку радиотерапия и химиотерапия стали более доступными вариантами лечения, эта стратегия лечения вышла из употребления; многие другие медицинские исследователи в то время не верили, что терапия может быть эффективной.

Теперь мы можем понять, что её можно рассматривать как раннюю форму иммунотерапии, побуждающую врожденную иммунную систему атаковать раковые ткани или клетки путем воздействия легких патогенов.

Нацеливание на опухоли с помощью бактерий

Многие исследовательские группы, нацеленные на создание методов лечения рака на основе бактерий, продемонстрировали способность генерировать высокоспецифичные штаммы, нацеленные на опухоль, которые накапливаются исключительно в нужном месте после внутривенного введения. Этого достигли как активные, так и пассивные механизмы нацеливания. Пассивные механизмы относятся к захвату в сильно разветвленной и неупорядоченной сосудистой сети опухоли во время регулярного кровообращения, в то время как активные – это механизмы, управляемые взаимодействием между бактериями и опухолью.

Бактериям может помочь пассивное накопление в опухолях путем высвобождения воспалительных агентов, таких как фактор некроза опухоли-α, которые затем служат для «запечатывания» бактерий внутри.

Активное нацеливание обычно относится к добавлению лигандов, которые способствуют дополнительному взаимодействию с рецепторами клеточной поверхности, позволяя проникнуть внутрь. Другие начальные физико-химические взаимодействия могут вызывать накопление бактерий в опухолях, таких как анаэробы, втянутые в опухолевую ткань с низким содержанием кислорода.

Для локализации также могут использоваться взаимодействия с более высокой специфичностью. Например, бактерия листерии может инфицировать дендритные клетки, макрофаги и клетки-супрессоры миелоидного происхождения, которые затем доставляются непосредственно в опухоль. Здесь бактерии защищены от иммунных клеток во время транспортировки к месту опухоли, в то время как все, что остается в здоровой ткани, быстро уничтожается.

Пока энергия может извлекаться из окружающей среды посредством метаболических процессов, эти самодвижущиеся микроорганизмы могут глубоко и широко распространяться по опухолевой ткани.

Действительно, многие исследования продемонстрировали, что после применения бактерий в опухоли часто появляются три различных типа колоний: большие пролиферирующие колонии около кровеносных сосудов и более мелкие колонии поблизости или глубоко в ткани.

Некоторые бактерии более эффективны в избирательном нацеливании и проникновении в опухолевую ткань, чем другие, при этом модифицированные формы бактериального штамма S. Typhimurium продемонстрировали предпочтительное поглощения опухоли вместо здоровой ткани в соотношении, достигающем 10000:1.

Также была предпринята успешная попытка введения специфических мутаций, зависящих от питательных веществ, бактериям, устраняя способность метаболизировать молекулы, обнаруженные по всему организму, такие как аргинин, одновременно способствуя метаболизму пуринов, которые чаще встречаются в опухолях. Таким образом, рост колоний стимулируется внутри опухолей, а не где-либо еще в организме.

Опухолевая терапия бактериями

Попадая в опухоль, бактерии могут врожденно вызывать регрессию опухоли с помощью различных механизмов: вызывая апоптоз или аутофагию, вырабатывая токсины, конкурентно потребляя питательные вещества, повышая регуляцию антигенов, которые информируют дендритные клетки, и понижая регуляцию иммуносупрессивных ферментов. Многие иммунные клетки мигрируют к месту инфекции и впоследствии вырабатывают цитокины и хемокины, такие как интерлейкин и фактор некроза опухоли, которые затем активируют Т-клетки и естественные клетки-киллеры.

Как уже говорилось, современная технология редактирования генов позволяет использовать микроорганизмы в качестве противораковых средств, причем одним из наиболее важных изменений является ослабление вирулентности (ядовитости). Этот процесс позволяет лучше использовать токсичные штаммы и гарантирует, что иммунная система не атакует бактерии преждевременно.

Обратите внимание, что многие противоопухолевые действия бактерий являются результатом их вирулентности. Решающее значение имеет обеспечение того, чтобы такие штаммы не были патогенными для человека, сохраняя при этом их эффективность в отношении опухолей. Например, штаммы сальмонеллы были созданы для удаления генов, ответственных за вирулентность, и сохранения способности продуцировать воспаления и провоспалительные цитокины.

Метаболизм бактерии может быть спроектирован так, чтобы производить конкретную представляющую интерес молекулу, часто цитотоксическое лекарство, используемое в терапии рака. Эти препараты токсичны для всех клеток, поэтому наделение бактерий сигналом о продуцировании или высвобождении после попадания в опухоль было бы предпочтительнее для уменьшения побочных эффектов, чем обычная химиотерапия.

Многие опухоли демонстрируют низкие уровни кислорода и pH, которые бактерии используют в сценариях доставки лекарств. Например, бактерию можно заставить экспрессировать молекулу только в анаэробных условиях. Поскольку большое количество бактерий скапливается внутри опухоли, восприятие «чувства кворума» может запустить нужный процесс. Для достижения того же результата можно применить другие внешние раздражители (например, химические препараты).