Как генетические мутации вызывают заболевания?

Нуклеиновые кислоты — это основные компоненты ДНК и РНК всех живых клеток, включая клетки организмов и вирусов. Мутация представляет собой изменение в последовательности нуклеотидов гена. Она может возникнуть из-за ошибок при копировании ДНК в процессе деления клеток, воздействия вирусов или под влиянием мутагенов.

Мутагены, такие как химические вещества и радиация, могут вступать в реакцию с ДНК и изменять структуру отдельных нуклеотидов. Если система репарации ДНК, отвечающая за исправление ошибок при делении клеток, не функционирует должным образом, это может привести к мутациям генов.

Основные типы мутаций

Генетические нарушения могут возникать из-за мутаций в одном гене (моногенные), нескольких генах (многофакторное наследование) и мутаций в одной или нескольких хромосомах. Точечные мутации происходят, когда один нуклеотид в геномной последовательности заменяется другим. Такие мутации могут привести к изменениям в структуре и функции белка, который кодируется этим геном. Хромосомы могут претерпевать различные изменения, такие как слияние, перемещение и разрывы. Это может привести к потере большого количества функциональных генов, что может иметь пагубные последствия для организма.

Различные типы мобильных элементов рассматриваются как еще один источник мутаций. Это небольшие ДНК-субъекты, которые могут перемещаться по всему геному. Транспозон может нарушать функции существующих генов, когда он внедряется в середину другой генетической области, запускать спящие функции генов или производить новые белки путем встраивания различных генетических материалов в существующую генетическую последовательность.

Генетическая мутация может также произойти через вставку или делецию нескольких нуклеотидов. В случае несинонимичной мутации изменяется вся аминокислотная последовательность. Этот тип мутации приводит к выработке другого белка или преждевременному прекращению действия белка. Синонимичные мутации связаны с изменениями в аминокислотах, которые кодируются несколькими кодонами.

Закономерности мутаций и болезни

Клетки делятся двумя способами: митозом и мейозом. Митоз происходит в обычных клетках организма, а мейоз — в половых клетках, таких как яйцеклетки и сперматозоиды.

Мутации, возникающие в репродуктивных клетках, называемые мутациями зародышевой линии, передаются потомству и являются наследственными. Это означает, что изменения в генетическом материале, произошедшие в яйцеклетках или сперматозоидах, могут быть унаследованы детьми.

В отличие от этого, соматические мутации происходят в обычных клетках организма и не передаются по наследству. Они не влияют на генетический материал, который будет передан потомству.

Приобретённые мутации появляются у человека после рождения из-за постепенного изменения структуры генов. Такие изменения могут быть вызваны старением, воздействием токсинов и химикатов, а также некоторыми вирусными инфекциями.

С эволюционной точки зрения, соматические мутации не оказывают существенного влияния, но они могут привести к заболеваниям, если они носят систематический характер и изменяют способность клеток к выживанию. Например, раковые заболевания являются мощными соматическими мутациями, влияющие на выживание организма.

Многие генетические заболевания, такие как муковисцидоз, синдром Дауна и серповидноклеточная анемия, передаются по наследству. Ниже представлены различные схемы генетических мутаций, которые передаются от родителей к детям и приводят к патологическим состояниям.

• Сцепленный с Х-хромосомой доминантный: у мужчин в генотипе присутствует хромосома XY, а у женщин XX. В этом случае ребёнок наследует заболевание, если только один из родителей имеет мутацию в Х-хромосоме. Доминантная мутация, сцепленная с Х-хромосомой, обнаруживается при синдроме хрупкой Х-хромосомы.
• Сцепленный с Х-хромосомой рецессивный: если отец является носителем мутации, то все его дочери будут иметь мутацию, а сыновья нет. Однако, если мать является носителем подобной мутации, то вероятность того, что у дочерей и сыновей будет выражено заболевание, составляет 50%. Если оба родителя имеют мутацию, то её унаследуют 50% сыновей и 100% дочерей. Этот образец мутации отвечает за дальтонизм.
• Аутосомно-доминантный: для проявления заболевания достаточно, чтобы один из родителей передал мутацию потомству. Этот образец мутации был обнаружен при синдроме Марфана.
• Аутосомно-рецессивный: для проявления заболевания оба родителя должны передать ребёнку одинаковые генетические мутации. Этот образец мутации наблюдается при серповидноклеточной анемии.
• Сцепленный с Х-хромосомой: потомство мужского и женского пола может наследовать мутации в Х-хромосомах по доминантному или рецессивному типу. Тромбоцитопения, состояние, связанное с низким количеством тромбоцитов, является примером этого образца мутации.
• Сцепленный с Y-хромосомой: дети мужского пола с Y-хромосомой могут унаследовать эту мутацию. Этот тип мутации связан с перепончатыми пальцами ног.
• Митохондриальный: митохондриальное наследование также известно как материнское наследование, поскольку митохондрии из яйцеклетки выживают при оплодотворении. Этот образец мутации наблюдается при внезапной потере зрения, также известной как наследственная оптическая нейропатия Лебера.

Генетическое тестирование и методы лечения

Генетические тесты, такие как цитогенетические, биохимические и молекулярные, используются для скрининга новорожденных, тестирования на носительство, пренатальной диагностики и диагностики заболеваний.

Во многих странах, включая США, каждый новорожденный проходит скрининг на наличие нескольких генетических заболеваний. Это позволяет выявить заболевания на ранней стадии и улучшить показатели дальнейшего медицинского подхода к лечению.

Тестирование на носительство помогает парам понять, являются ли они носителями рецессивной аллели генетических заболеваний, таких как серповидноклеточная анемия, муковисцидоз и болезнь Тея-Сакса.

Пренатальная диагностика включает проверку генов или хромосом плода для выявления наличия определённых мутаций. Генетические тесты также используются для подтверждения диагноза у людей с симптомами и мониторинга прогноза заболевания.

Генетическое консультирование помогает пациентам и их семьям понять последствия генетического тестирования и стратегии лечения. В настоящее время доступно множество передовых методов генной терапии, которые предполагают коррекцию или замену дефектных генов здоровыми для лечения и профилактики многих генетических нарушений, в числе которых гемофилия и муковисцидоз.